Qualität der compoundierten topischer 2% Diltiazemhydrochlorid Formulierungen für Analfissur

Monil Shah, Laura Sandler, Ventrus Biosciences, Inc., New York, NY 10013, USA

Vishwas Rai, Charu Sharma, Lakshmi Raghavan, DermPathe Pharmaceuticals, Branchburg, NJ 08876, USA

Autor Beiträge: Shah M, Sandler L, Rai V, Sharma C und Raghavan L trugen zur Konzeption, Design, Datenerfassung, Analyse und Interpretation von Daten, das Manuskript der Ausarbeitung, es kritisch bezüglich des intellektuellen Inhalt der Überarbeitung und endgültige Genehmigung der Version veröffentlicht werden.

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AIM: Um die Qualität der topischen 2% Diltiazem Formulierungen unvorbereitet verstärkt durch Apotheken offen und bietet arzneimittel Compoundierung Dienstleistungen zu untersuchen.

ERGEBNISSE: Von den 36 Verschreibungen gefüllt, 30 wurden in Dosen verpackt und 6 wurden als Rohre verpackt. Die Rezepturen wurden speziell für Cremeformulierungen, aber 6 von den 12 Apotheken compoundiert 2% Diltiazem als Salbe; für eine andere Apotheke, die unbekannt war unzureichend Kennzeichnung, die Dosierungsform hatte. Die United States Pharmacopoeia (USP) Standard für die Wirksamkeit beträgt 90% -115% der Etiketten Anspruch. Von den 36 Zubereitungen, 5 (13,89%) wurden suprapotent und 13 (36,11%) wurden subpotent. Die suprapotent Verschreibungen reichten in der Potenz von 117,2% auf 128,5% der Etikettangabe und die subpotent Verschreibungen reichten in der Wirksamkeit von 34,8% bis 89,8% des Etikettenanspruchs. Vierzehn (38,9%) -Präparate fehlte Inhaltsgleichförmigkeit nach dem USP-Standard von 90% -110% Potenz und # X0003c; 6% relative Standardabweichung. Von den 30-Formulierungen in Dosen verpackt, 12 (40%) fehlte Content Uniformity, während die 6-Formulierungen in Tuben verpackt, 2 (33,3%) content uniformity fehlte. Neun der 12 Apotheken (75%) nicht USP Potenz oder Inhalt-Uniformität Spezifikationen für mindestens 1 der 3 verschreibungspflichtigen füllt. Für 5 der 12 Apotheken (41,7%), die mittlere Potenz über alle drei verschreibungspflichtige Füllungen war # X0003c; 90% des Etikettenanspruchs.

SCHLUSSFOLGERUNG: Die Patienten topische 2% Diltiazem zur Behandlung von Analfissur häufig erhalten Compounds vorgeschrieben, dass in Bezug auf Wirksamkeit misbranded sind und mangelnde content uniformity.

Stichwort: Analfissur, Apotheke Compoundierung, Topical Diltiazem, Formulierung Potenz, Inhaltsgleichförmigkeit

Kernspitze: Die Verwendung von topischen 2% Diltiazemhydrochlorid zur Behandlung von Analfissuren wird von mehreren klinischen Studien unterstützt und ist in der veröffentlichten Praxis Parametern empfohlen. Da keine kommerziell hergestellte Formulierung von topischem 2% Diltiazem wird von der Food and Drug Administration für die Behandlung von Analfissur genehmigt wurde noch, Rezepte für die Medikamente benötigen unvorbereitet durch Apotheken verstärkt werden. Der Einsatz HOCHLEISTUNGSFLÜSSIGKEITSCHROMATOGRAPHIE Analyse von topischen 2% Diltiazem Formulierungen verstärkt durch eine Probenahme von Apotheken, fanden wir einen bemerkenswerten Trend zu Mangel an Inhalt Gleichförmigkeit und misbranding der Potenz was darauf hindeutet, dass viele Patienten könnten die erwartete Entlastung des anal-Fissur Schmerzes nicht erhalten .

EINFÜHRUNG

Keine kommerziell hergestellte Formulierung von topischem 2% Diltiazem wird von der Vereinigten Staaten Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von Analfissur genehmigt. Folglich Kolon und Rektum-Chirurgen, Gastroenterologen und andere Ärzte, die ASCRS Praxis Parametern folgen wollen und verschreiben eine topische Kalziumkanalblocker zur Behandlung von Analfissur Rezepte für ein Produkt zu schreiben, die unvorbereitet durch Apotheken verstärkt wird. Richtungen zum Compoundieren 2% Diltiazem als topische Formulierung sind ohne weiteres in der veröffentlichten Literatur verfügbar. Beispielsweise Propylenglykol, Hydroxyethylcellulose und gereinigtes Wasser erhitzt mit Diltiazem gemischt, und die resultierende Formulierung wird in einem festen, lichtundurchlässigen Behältern, in der Regel ein Rohr oder Gefäß [11] verpackt. Einige Apotheken, die in der Compoundierung Dienstleistungen spezialisiert werben um die Verfügbarkeit von compoundiert topischem 2% Diltiazem im Internet. viele nicht spezialisierte Apotheken auch Vorschriften erfüllen jedoch durch das Produkt Compoundierung.

Um die Qualität der Compounds von topischen 2% Diltiazem zu untersuchen, führten wir eine Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie (HPLC) Analyse von Präparaten aus der Apotheke in einer großen Metropolregion gesammelt.

MATERIALEN UND METHODEN

Datenquelle

Ein medizinisches Fachpersonal wurde gebeten, Rezepte für unvorbereitet vermischt 2% Diltiazem Creme schreiben für die Erfüllung von Apotheken im Großraum New York Metropolregion. Die Auswahlkriterien, sollen Apotheken finden, die Apotheker auf die Mitarbeiter mit Kompetenz bei Compoundierung erlebt haben könnte, enthalten Bestimmungen, dass die Apotheken unabhängig sein, nicht Teile von Apothekenketten und die sie anbieten offen Drogen Compoundierung Dienste mittels Online oder andere Werbung. Insgesamt 12 Qualifikations Apotheken wurden aus verschiedenen Teilen der Metropolregion ausgewählt.

statistische Analyse

Sechsunddreißig Rezepte für compoundiert topisches 2% Diltiazem geschrieben wurden, gefüllt und auf DermPathe zur Analyse versandt. Diese Präparate wurden 30 in Dosen verpackt und 6 wurden als Rohre verpackt (nur 2 der 12 Apotheken Rohre für die Verpackung verwendet wird). Einer der 12 Apotheken versagte jeden der 3 gefüllten Verschreibungen topischer 2% Diltiazem mit dem Arzneimittelnamen zu kennzeichnen; das Etikett auf jedem der drei Formulierungen aus dieser Apotheke einfach lesen # X0201c;. Verbindung # x0201d;

Die Vorschriften wurden speziell für die Cremeformulierungen. Fünf der 12 Apotheken compoundiert 2% Diltiazem als Creme, Lipoderm verwenden, aber 6 von den 12 Apotheken compoundiert 2% Diltiazem als Salbe, Petrolatum verwendet. Das gleiche gilt für 1 Apotheke, die die unzureichende Kennzeichnung hatte, war die Dosierungsform nicht bekannt.

Die Präparate wurden durch DermPathe innerhalb von 10 d des Empfangs analysiert. Vor analysiert wurden, wurden die Produkte bei Raumtemperatur gelagert. In den veröffentlichten Richtungen zur Herstellung von topischem 2% Diltiazem, wird die Haltbarkeit der Zubereitung als 30d gegeben, wenn bei Raumtemperatur gelagert. [11] Zum Zeitpunkt der HPLC-Analyse gab es keine sichtbaren Anzeichen von Produktabbau in einem der Gläser oder Röhrchen.

Potency Ergebnisse

Von den 36 Verschreibungen, 18 (50,0%) wurde für die Potenz misbranded nach dem USP-Standard. Fünf (13,9%) der Verschreibungen waren suprapotent (das heißt, die gemessene Wirkstoffaktivität wurde # X0003e; 115% des Etiketts Anspruch) (Fig # X200B; (Abbildung 1). 1). Die suprapotent Verschreibungen reichten in der Potenz von 117,2% auf 128,5% der Etikettangabe. Keine Kleine Apotheke produzierte mehr als 1 suprapotent Formulierung. Dreizehn (36,1%) der Verschreibungen subpotent wurden (das heißt, war die gemessene Wirkstoffaktivität # X0003c; 90% der Etikettangabe) (Fig # X200B; (Abbildung 1). 1). Die subpotent Verschreibungen reichten in der Wirksamkeit von 34,8% bis 89,8% des Etikettenanspruchs. Nur 3 der 12 Apotheken verstärkt jede der drei Verschreibungen sie ohne Potenz misbranding gefüllt. Für drei der 12 Apotheken, die alle drei der gefüllten Rezepte wurden subpotent.

Die mittlere Potenz von Diltiazem-Gehalt in jedem der 3 Proben von jedem der 12 verschiedenen Apotheken (mittleren # X000b1; SD).

Inhaltsgleichförmigkeit Ergebnisse

Von den 36 Vorbereitungen, 14 (38,9%) fehlte Content Uniformity gemäß der USP Anforderung von 90% bis 110% Wirksamkeit und # X0003c; 6% relative Standardabweichung [12]. Tabelle # X200B; Tabelle 1 1 zeigt die Wirksamkeit Variationen bei den verschiedenen Abtaststellen 14 dieser Zubereitungen. Von den 30-Formulierungen in Dosen verpackt, 12 (40%) fehlte Content Uniformity; die 6-Formulierungen in Tuben verpackt, 2 (33,3%) fehlte Content Uniformity. In einigen der Gläser die Potenz von mehr als 100% variiert. Im Batch-4, wie ein Gefäß versehen ist, war die Wirksamkeit in der oberen Mitte des Glases 99,8%, während die Stärke an der unteren Mitte des Glases 231,7% betrug. Im Batch-14, die auch als ein Gefäß versehen ist, war die Wirksamkeit in der oberen Mitte des Glases 72,4%, während die Wirksamkeit am Boden des Glases 220,8% betrug. 32 Batch, als Rohr vorgesehen ist, insgesamt waren subpotent und auch fehlte Inhaltsgleichförmigkeit: in der Mitte links von der Röhre, Potenz betrug 16,8%; an der linken unteren Ecke des Rohres war Potenz 42,0%.

Potency bei vorspezifizierten Standorten der compoundierten Zubereitungen von topischem 2% Diltiazem, die Gehaltseinheitlichkeit fehlten

Apotheke Leistung

Neun der 12 Apotheken fehlgeschlagen USP Potenz oder Inhalt-Uniformität Spezifikationen für mindestens 1 ihre 3 Verschreibungen. Drei der 12 Apotheken gescheitert USP Potenz oder inhaltliche Einheitlichkeit Spezifikationen für alle 3 ihrer Rezepte. Wenn die Potenzen der 3 zeitlich getrennten Verschreibungen für jede der 12 Apotheken zusammen gemittelt wurden, betrug die mittlere Potenz # X0003c; 90% der Etikettenanspruch 5 der 12 Apotheken (Tabelle # X200B; (Tabelle 2 2).

Mittlere Wirksamkeit als Prozentsatz des Etikettenanspruches 3 Verschreibungen von compoundiert topischem 2% Diltiazem gefüllt mit 12 Apotheken

DISKUSSION

In dieser HPLC-Analyse von 36 Zubereitungen von compoundiert topischen 2% Diltiazem aus 12 Apotheken, die Hälfte der Präparate erfüllte nicht USP-Spezifikationen für Potenz und fast 40% der Zubereitungen USP-Spezifikationen nicht für Content Uniformity erfüllen. Von den 12 Apotheken wurden drei nur in der Lage alle drei der zeitlich getrennten Vorschriften innerhalb USP-Spezifikationen konsequent zu füllen.

Wenn für Potenzpräparate von topischen 2% Diltiazem liegen außerhalb USP-Spezifikationen zusammengesetzt, sind sie eher (36,1% der Verschreibungen) subpotent werden als suprapotent (13,9% der Verschreibungen). Mit mehr als ein Drittel der Verschreibungen von compoundiert 2% Diltiazem wobei subpotent wie Verschreibungen möglicherweise nicht routinemäßig Analfissur Schmerzen in das Maß erleichtern oder mit der Geschwindigkeit, die in klinischen Studien von topischem 2% Diltiazem etabliert [1, 4, 14 -16] . In einer dieser Studien Carapeti et al [1] verglichen verschiedene Diltiazem Gelkonzentrationen (0,1%, 0,5%, 1%, 2%, 5% und 10% Gewicht pro Volumen) und fand eine dosisabhängige Wirkung auf die maximale Ruhe Anal Sphinkterdruck (MRP), wobei die maximale Wirkung (28% Reduktion gegenüber Vorbehandlung, P # X0003c; 0,0001) erzielt mit der 2% igen Formulierung. Die MRP wurde nicht so effektiv mit der Konzentration von 1% gesenkt, während Konzentrationen von mehr als 2% keinen zusätzlichen Effekt erzeugt.

Azarnoff et al [12] durchgeführt, eine ähnliche HPLC-Analyse von compoundierten Formulierungen topischer 0,3% Nitroglycerinsalbe für Analfissur. Die Ermittler erworben 24 gefüllt geklammerten Verschreibungen von 24 Apotheken in verschiedenen geografischen Regionen. Sie stellten fest, dass 7 (29,2%) der 24 Compounds wurden subpotent und 1 (4,8%) war suprapotent. Außerdem 5 (20,8%) der 24 Proben fehlte Content Uniformity. Im Vergleich dazu ist in der aktuellen Studie, in denen 36 compoundiert Präparate aus 12 verschiedenen Apotheken erworben wurden, 13 (36,11%) der Präparate wurden subpotent, 5 (13,9%) waren suprapotent, und 14 (38,9%) fehlte Content Uniformity. Die relativ schlechte analytische Leistung von compoundiert topischen 2% Diltiazem-Formulierungen in der aktuellen Studie könnte ein Artefakt des Studiendesigns sein. Eine andere Erklärung könnte sein, dass es schwieriger ist, zusammengesetzt Diltiazem Formulierungen herzustellen, anstatt zusammengesetzt Nitroglyzerin Formulierungen gemäß USP-Standards, obwohl unklar ist, warum dies der Fall sein könnte.

Abschließend Diese Studie zeigt, dass bei Patienten, die topische 2% Diltiazem Creme zur Behandlung von Analfissur in einem großen Ballungsgebiet vorgeschrieben sind, erhalten sie Formulierungen aus Apotheken compoundiert, die in Bezug misbranded sind etwa 50% der Zeit an Wirksamkeit und dieser Mangel Content Uniformity etwa 40% der Zeit. Da etwa ein Drittel der compoundierten Zubereitungen subpotent wurde mit Formulierungen compoundiert topischer 2% Diltiazem behandelten Patienten möglicherweise nicht die erwartete Linderung von Schmerzen erhalten mit Analfissur verbunden.

Hintergrund

Die Anwendung von topischen 2% Diltiazemhydrochlorid zur Behandlung von Analfissuren durch mehrere klinische Studien unterstützt und ist in der veröffentlichten medizinischen Gesellschaft der Praxis Parameter empfohlen. In Ländern, in denen keine kommerziell hergestellte Formulierung von topischen 2% Diltiazem zur Verfügung steht, Rezepte für die Medikamente benötigen unvorbereitet durch Apotheken verstärkt werden. Bis jetzt hat sich die Qualität dieser compoundierten Diltiazem Formulierungen nicht bewertet worden.

Research Frontiers

HOCHLEISTUNGSFLÜSSIGKEITSCHROMATOGRAPHIE Analyse wurde mit 36 ​​Zubereitungen von mischten 2% topical Diltiazem vorgenommen, die aus 12 verschiedenen unabhängigen Apotheken in einer großen Metropole versammelt waren.

Dies ist die erste Studie, die zeigt, dass bei Patienten, die topische 2% Diltiazem Creme zur Behandlung von Analfissur vorgeschrieben sind, sie Formulierungen von Apotheke compoundiert erhalten, die in Bezug misbranded ist etwa 50% der Zeit an Wirksamkeit und dass mangelnde content uniformity ca. 40 % der ganzen Zeit. Da mehr als ein Drittel der compoundierten Präparate subpotent wurde, mit Compounds von topischen 2% Diltiazem behandelten Patienten möglicherweise nicht die erwartete Entlastung der anal-Fissur Schmerzen erhalten.

Anwendungen

Mit dem Nachweis, dass eine Probe von Apotheken Verbindung einen großen Prozentsatz von minderwertigen Formulierungen topischen 2% Diltiazem, unterstreicht die Studie, dass dieses Medikament für den Einsatz von medizinischer Gesellschaft der Praxis Parameter empfohlen, sollte unter Good Manufacturing Practice Vorschriften hergestellt werden, um seine Identität zu gewährleisten, Menge, Wirksamkeit und Reinheit.

Peer-Review

Unterstützt von Ventrus Biosciences, Inc., New York, NY, USA

P- Gutachtern Kim YJ, Madalinski M S- Editor Zhai HH L- Editor A E- Editor Zhang DN

Referenzen

8. Gough MJ, Lewis A. Die konservative Behandlung der Fissur-in-ano. Br J Surg. 1983; 70: 175-176. [PubMed]

9. Shub HA, Salvati EP, Rubin RJ. Die konservative Behandlung einer Analfissur: eine nicht ausgewählte, retrospektive und kontinuierliche Studie. Dis Colon Rectum. 1978; 21: 582-583. [PubMed]

Artikel aus World Journal of Gastroenterology werden hier mit freundlicher Genehmigung von Baishideng Publishing Group Inc zur Verfügung gestellt